Pharming anuncia datos de análisis positivos del estudio de extensión de etiqueta abierta de leniolisib

Pharming anuncia datos de análisis provisionales positivos del estudio de extensión de etiqueta abierta de leniolisib en presentación en la 64.ª reunión y exposición anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH)

V. Koneti Rao, MD, compartió nueva evidencia de seguridad a largo plazo y respuesta hematológica en pacientes que recibieron leniolisib para tratar APDS, una inmunodeficiencia primaria rara

El análisis provisional demostró que leniolisib se tolera bien e indicó la durabilidad de los resultados de eficacia observados en el ensayo controlado aleatorizado de fase II/III

LEIDEN, Países Bajos, 15 de diciembre de 2022 /PRNewswire/ — Pharming Group N.V. («Pharming» o «la Compañía») (EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq: PHAR) anuncia datos, incluida nueva evidencia, de un análisis provisional de su estudio de extensión de etiqueta abierta que evalúa el fármaco en investigación leniolisib, un medicamento oral, inhibidor selectivo de la fosfoinositida 3-quinasa delta (PI3Kδ), para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con síndrome de fosfoinositida 3-quinasa delta activada (APDS), una inmunodeficiencia primaria rara. La investigadora principal V. Koneti Rao, M.D., médica de planta en la Clínica de Inmunodeficiencia Primaria de los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, EE. UU., compartió los hallazgos positivos en una presentación oral en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología de 2022 (ASH).

El doctor Virgil Dalm, investigador principal, Consultant Clinical Immunology, Erasmus MC, Rotterdam, Países Bajos, comentó:

«Estoy entusiasmado con los hallazgos de Pharming que respaldan aún más a leniolisib como un tratamiento en investigación bien tolerado que beneficia a los pacientes con APDS. Los resultados demuestran la tolerabilidad a largo plazo de leniolisib, con una duración media en la terapia de estudio de poco más de 2 años (102 semanas) y 5 sujetos en tratamiento durante 5 años o más. Las personas con APDS sufren con frecuencia infecciones recurrentes y se requiere Terapia de Reemplazo de Inmunoglobulina (IRT) de por vida para reducir esta carga. En particular, el tratamiento con leniolisib demostró una reducción significativa en la tasa de infección anualizada, mientras que el 37 % de los pacientes del estudio con IRT pudieron reducir o suspender por completo sus regímenes de IRT. Este es un resultado destacado para cualquier estudio de errores innatos de la inmunidad y, a través del estudio continuo de leniolisib, espero contribuir al conocimiento de un opción de tratamiento mejorada para personas con APDS».

El estudio de extensión en curso incluye a 37 pacientes con APDS de 12 años o más que, en el momento del corte de datos para el análisis provisional, habían recibido 70 mg del inhibidor selectivo de PI3Kδ leniolisib dos veces al día durante un máximo de seis años y tres meses, con una media de duración en la terapia de estudio de 102 semanas. El estudio se diseñó principalmente para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con leniolisib a largo plazo en pacientes adolescentes y adultos con APDS que participaron previamente en un estudio de fase II/III con leniolisib. Los criterios de valoración secundarios del estudio de extensión pretenden evaluar la eficacia y la farmacocinética del tratamiento a largo plazo con leniolisib en estos pacientes.

El análisis provisional halló que leniolisib fue bien tolerado hasta este punto del estudio. También indicó la durabilidad de los resultados de eficacia observados en el ensayo aleatorizado y controlado, que mostró una mejora significativa con respecto al placebo en los criterios de valoración coprimarios de reducción del tamaño de los ganglios linfáticos y aumento de las células B vírgenes. Los resultados provisionales indican un efecto favorable a largo plazo en la desregulación y deficiencia inmunitarias que a menudo se observa en pacientes con APDS, con manifestaciones clínicas que incluyen infecciones, linfoproliferación, autoinmunidad, enteropatía, bronquiectasias, mayor riesgo de linfoma y mortalidad temprana.

La mayoría de los eventos adversos (AA) informados en el análisis intermedio fueron de grados 1 y 2 e incluyeron infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza y pirexia. Los AA de grado 1 son los menos graves y los de grado 5 los más graves. En general, el 13,5 % de los eventos adversos estaban relacionados con el fármaco del estudio; estos afectaron a cinco pacientes e incluyeron aumento de peso, artralgia, hiperglucemia y disminución del recuento de neutrófilos. De todos los EA evaluados en el análisis, el 16,2 % se clasificaron como graves, pero ninguno de ellos se identificó como relacionado con el tratamiento del estudio. Hubo una muerte entre los participantes del estudio que se identificó como no relacionada con el tratamiento del estudio.

Entre los participantes del estudio, algunos experimentaron reducciones en los marcadores de la enfermedad APDS, con niveles de respuesta que varían entre los individuos. Las respuestas incluyeron:

• niveles reducidos de linfadenopatía, esplenomegalia e IgM;
• anemia, trombocitopenia y linfopenia mejoradas o resueltas; y
• neutropenia resuelta en todos los pacientes afectados.

Cabe destacar que el 37 % de los participantes que estaban en terapia de reemplazo de inmunoglobulina (IRT) pudieron reducir su uso de IRT mientras tomaban leniolisib. Seis pacientes se volvieron independientes de IRT, y cuatro de esos pacientes habían sido independientes de IRT durante 1 a 2,5 años en el corte de datos. A partir del corte de datos para el análisis provisional, entre los tres pacientes que tenían antecedentes de linfoma antes del ensayo, ninguno tuvo una recurrencia o un nuevo linfoma mientras participaba en el estudio.

Anurag Relan, MD, MPH, director médico de Pharming, comentó: 

«Pharming se complace en compartir hallazgos provisionales positivos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de leniolisib. Los resultados anunciados en la reunión anual de ASH de 2022 se basan en los hallazgos del estudio de fase II/III anunciados a principios de este año y publicados en Blood1 en noviembre de 2022, que destacó el potencial de leniolisib para controlar el desarrollo de los síntomas del APDS relacionados con el sistema inmunitario. Estamos orgullosos de ayudar a satisfacer una necesidad insatisfecha mediante el desarrollo de lo que podría convertirse en el primer fármaco aprobado para atacar la causa del APDS».

Los hallazgos del análisis provisional son consistentes con los datos, informados por primera vez el 2 de febrero de 2022, para el ensayo clínico de Fase II/III que investiga leniolisib como tratamiento para pacientes adultos y adolescentes con APDS. En comparación con el placebo, los pacientes del ensayo clínico de fase II/III lograron reducciones significativas en el tamaño de los ganglios linfáticos índice y aumentos en el porcentaje de células B vírgenes en la sangre periférica.

Con base en los resultados del ensayo clínico de Fase II/III y los datos de extensión de etiqueta abierta a largo plazo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. está realizando una revisión prioritaria de la solicitud de nuevo fármaco de Pharming para leniolisib como tratamiento para adolescentes y adultos con APDS y tiene una fecha objetivo asignada de la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA) del 29 de marzo de 2023. Además, la Solicitud de Autorización de Comercialización (MAA) de Pharming para leniolisib en la misma población de pacientes ha sido validada para evaluación bajo una evaluación acelerada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). La autorización de comercialización de leniolisib en la Unión Europea está prevista para el primer semestre de 2023.

Acerca del síndrome de fosfoinositida 3-quinasa δ activada (APDS)

APDS es una inmunodeficiencia primaria rara que afecta aproximadamente a 1 a 2 personas por millón. El APDS es causado por variantes en cualquiera de los dos genes, PIK3CD o PIK3R1, que regulan la maduración de los glóbulos blancos. Las variantes de estos genes conducen a la hiperactividad de la vía PI3Kδ (fosfoinositido 3-quinasa delta).2,3 La señalización equilibrada en la vía PI3Kδ es esencial para la función inmunitaria fisiológica. Cuando esta vía es hiperactiva, las células inmunitarias no maduran ni funcionan correctamente, lo que lleva a inmunodeficiencia y desregulación.2,4 El APDS se caracteriza por infecciones sinopulmonares graves y recurrentes, linfoproliferación, autoinmunidad y enteropatía.5,6 Debido a que estos síntomas pueden estar asociados con una variedad de afecciones, incluidas otras inmunodeficiencias primarias, las personas con APDS con frecuencia reciben un diagnóstico erróneo y sufren una mediana de retraso diagnóstico de 7 años.7 Dado que el APDS es una enfermedad progresiva, este retraso puede conducir a una acumulación de daño con el tiempo, incluido daño y linfoma.5-8 La única manera de diagnosticar definitivamente esta condición es a través de pruebas genéticas.

Acerca de leniolisib 

Leniolisib es un inhibidor de molécula pequeña de la isoforma delta de la subunidad catalítica de 110 kDa de clase IA PI3K. PI3Kδ se expresa predominantemente en las células hematopoyéticas y es esencial para el funcionamiento normal del sistema inmunitario a través de la conversión de fosfatidilinositol-4-5-trifosfato (PIP2) en fosfatidilinositol-3-4-5-trifosfato (PIP3). Leniolisib inhibe la producción de PIP3 y PIP3 sirve como un importante mensajero celular que activa AKT (a través de PDK1) y regula una multitud de funciones celulares como la proliferación, diferenciación, producción de citoquinas, supervivencia celular, angiogénesis y metabolismo. A diferencia de PI3Kα y PI3Kβ, que se expresan de manera ubicua, PI3Kẟ y PI3Kγ se expresan principalmente en células de origen hematopoyético. El papel central de PI3Kẟ en la regulación de numerosas funciones celulares del sistema inmunitario adaptativo (células B y, en menor medida, células T), así como del sistema inmunitario innato (neutrófilos, mastocitos y macrófagos), indica claramente que PI3Kẟ es una diana terapéutica válida y potencialmente eficaz para enfermedades inmunitarias como el APDS. Hasta la fecha, leniolisib ha sido bien tolerado durante el primer ensayo en humanos de Fase 1 en sujetos sanos y el estudio de habilitación de registro de Fase II/III en pacientes con APDS.

Acerca de Pharming Group N.V. 

Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam: PHARM/Nasdaq: PHAR) es una compañía biofarmacéutica global dedicada a transformar la vida de los pacientes con enfermedades raras, debilitantes y potencialmente mortales. Pharming está comercializando y desarrollando una cartera innovadora de terapias de reemplazo de proteínas y medicamentos de precisión, incluidas moléculas pequeñas, productos biológicos y terapias génicas que se encuentran en etapas tempranas o tardías de desarrollo. Pharming tiene su sede en Leiden, Países Bajos, y cuenta con empleados en todo el mundo que atienden a pacientes en más de 30 mercados en América del Norte, Europa, Medio Oriente, África y Asia-Pacífico.

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Referencias 

1.  Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.2.  Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.3.  Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.4.  Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.5.  Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.6.  Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.7.  Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.8.  Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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